Влияние пробиотиков на симптомы болезни Паркинсона

Доктор Валентина Лета — невролог, специализирующийся на двигательных расстройствах, и исследователь, особенно интересующийся желудочно-кишечной дисфункцией при болезни Паркинсона. В настоящее время она работает в Неврологическом институте Карло Беста в Милане, Италия. Доктор Рэй Чаудхури — директор по исследованиям и клиническим испытаниям в Королевской больнице Лондона в Дубае, Объединенные Арабские Эмираты, а также профессор Центра передового опыта по болезни Паркинсона в Дубае и профессор Клинического академического центра нейробиологии Dement Tech в Лондоне.

Мы поговорим об [00:01:00] их недавней статье в журнале Movement Disorders Journal, посвященной влиянию пробиотика из четырех штаммов на микробиоту кишечника, воспаление и симптомы болезни Паркинсона. Это было рандомизированное клиническое исследование.

Если наши слушатели еще этого не сделали, я рекомендую вам вернуться к 111-му эпизоду подкаста MDS, который посвящен актуальной теме — микробиому кишечника при болезни Паркинсона.

И это очень тесно связано с тем разговором, который у нас сегодня будет. Начнём с тебя, Рэй. Я просто хочу, чтобы ты рассказал нам, откуда взялось это исследование. Какова была его концепция?

Доктор Каллол Рэй Чаудхури: Спасибо, Сара, за приглашение на этот подкаст. Рада быть здесь с Валентиной. Да. Эта работа фактически началась благодаря дальновидности и опыту моей пациентки, которая, к сожалению, недавно скончалась, но страдала болезнью Паркинсона много лет.

Много лет назад она читала о проблемах с кишечником и микробиотой и спросила меня, стоит ли ей попробовать использовать пробиотики, которые влияют на микробиоту. Она нашла один конкретный пробиотик, начала его принимать и сказала, что с тех пор, как начала его принимать, чувствует себя намного лучше.

Она почувствовала прилив энергии, и, в частности, сказала, что впервые смогла дойти до моей клиники пешком, чего раньше не могла сделать. Это можно объяснить многими причинами, но она напрямую связала это с той силой и энергией, которые у нее появились после начала приема Симпроува. И это подтвердил ее муж, который неоднократно просил меня провести исследование: «Почему бы вам не провести исследование? Почему бы вам не провести исследование?» Это привело меня к обсуждению этого потенциального проекта с производителями Симпроува, к которым я обратился, и они с большим энтузиазмом согласились провести строгое клиническое исследование. Вот так мы и пришли к этому исследованию.

И, конечно же, Валентина затем возглавила исследование, и нам удалось получить от нее независимое финансирование для его проведения. Так что, я думаю, это реальный пример того, как опыт пациентов привел к разработке международного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования. А затем и к получению последующих данных, которые мы обсудим.

Таким образом, история довольно интересна тем, насколько важен для нас опыт пациентов при разработке или даже обдумывании клинических испытаний молекул или продуктов, которые могут оказаться для них полезными.

Доктор Сара Шефер: Это и есть конечная цель — завершить лечение с пациентом, и мне очень нравится, что вы начинаете именно с пациента. Валентина, не могли бы вы вкратце рассказать о том, что известно о подтипе болезни Паркинсона, при котором сначала проявляется поражение организма, и об обосновании использования пробиотиков в этой группе пациентов?

Что показали исследования на животных и людях на сегодняшний день до вашего [00:04:00] исследования?

Доктор Валентина Лета: Спасибо, Сара, еще раз за приглашение. И да, вы, вероятно, знаете, что недавно была предложена классификация болезни Паркинсона по типу «сначала тело» против «сначала мозг». В случае «сначала мозг» мы предположили, что патология может начинаться на уровне центральной нервной системы, черной субстанции, с развитием паркинсонизма, а затем распространяться на ствол головного мозга с развитием расстройства поведения во сне (RBD), а затем на периферическую нервную систему с другими немоторными симптомами, такими как ортостатическая гипотензия и запор. В случае «сначала тело» патология может начинаться на уровне периферической нервной системы на ранней стадии с запором и ортостатической гипотензией в качестве продромального признака, а затем распространяться на ствол головного мозга с локализацией [00:05:00] и продромальным RBD, а затем поражать черную субстанцию ​​с развитием паркинсонизма. Однако у этой модели есть несколько ограничений, в основном связанных с посмертными исследованиями. Мы можем наблюдать эти клинические фенотипы в нашей клинической практике.

У некоторых пациентов наблюдается целый ряд продромальных немоторных симптомов, а у других до развития классического паркинсонизма не проявляется никаких немоторных симптомов. Теперь, если мы сначала сосредоточимся на телесных проявлениях болезни Паркинсона, то обнаружим, что этот подтип может характеризоваться ранним поражением желудочно-кишечного тракта.

Известно, что желудочно-кишечная дисфункция довольно часто встречается у пациентов с болезнью Паркинсона. Запор, например, является одним из продромальных симптомов и фактором риска развития болезни Паркинсона. [00:06:00] Это послужило основой для исследований кишечной микробиоты у людей с болезнью Паркинсона. Кишечная микробиота — это совокупность бактерий, грибов, вирусов и простейших, обитающих в нашем желудочно-кишечном тракте, и они действительно очень важны для здоровья человека. Они могут модулировать метаболизм, барьерную функцию кишечника, воспаление, нейротрансмиссию, и эти аспекты также изменяются при болезни Паркинсона.

Известно, что при наличии провоспалительного состояния происходит мультинейромедиаторное расстройство, затрагивающее не только дофамин, но и серотонин, ацетилхолин и другие нейромедиаторы. Также наблюдается синдром повышенной проницаемости кишечника. В настоящее время проведено множество исследований [00:07:00] микробиоты кишечника у пациентов с болезнью Паркинсона.

По сути, общим результатом является провоспалительное состояние, при котором воспаление может спровоцировать патологию альфа-синуклеина. Среди множества подтвержденных изменений можно отметить снижение количества бактерий, продуцирующих короткоцепочечные жирные кислоты. Короткоцепочечные жирные кислоты являются метаболитами, которые полезны, поскольку уменьшают воспаление, и это создает основу для использования методов модуляции кишечной микробиоты при болезни Паркинсона, включая пробиотики. Пробиотики определяются ВОЗ как живые микроорганизмы, которые могут оказывать благотворное воздействие на организм хозяина.

Доктор Каллол Рэй Чаудхури: Если позволите, я бы добавил одно предложение к концептуальным положениям Валентины о том, что концепция «сначала тело, потом мозг» [00:08:00] первоначально была выведена из описания Сауэра Бира и др. в 2015 году. В работе, в которой мы участвовали, были описаны три корня: один — ствол мозга, один — лимбическая система, и еще один — когнитивная или неокортикальная система.

И на самом деле, в основе работы организма лежит лимбическая система и ствол головного мозга. Более того, это описывается также через нейротрансмиттеры, и мы с Валентиной описали норадренергический подтип, который частично совпадает с гипотезой о «первопричине» работы организма, но суть в том, что кишечник, как сказала Валентина, функционирует неправильно. Цель этого проекта заключалась в том, чтобы выяснить, можно ли решить эту проблему с помощью немедикаментозного пробиотического соединения, проникающего в толстый кишечник.

Доктор Сара Шефер: Рэй, мне интересно, могли бы вы немного подробнее рассказать о том, что было показано на животных и людях относительно [00:09:00] использования пробиотиков при болезни Паркинсона или моделях болезни Паркинсона.

Доктор Каллол Рэй Чаудхури: Да, на данный момент проведено довольно много доклинических исследований, особенно в отношении препарата Symprove, и Валентина также может внести свой вклад, показав на моделях грызунов, что микробиота может быть значительно обогащена определенными защитными субпопуляциями бактерий с помощью Symprove. Это было продемонстрировано на моделях воспалительных заболеваний кишечника, а также, например, в группе заболеваний, связанных с колитом, и, вероятно, в синдроме раздраженного кишечника. Мы также опубликовали работы в сотрудничестве с доклинической группой Университетского колледжа Лондона.

Мы также опубликовали данные, которые, как показали исследования на грызунах, способствовали обогащению кишечной микробиоты, и, возможно, Валентина, вы хотели бы рассказать об этом подробнее?

Доктор Валентина Лета: Да, спасибо, Рэй. Да, в частности [00:10:00] в отношении болезни Паркинсона, мы изучили эту тему перед началом исследования, и нам известно, что из доклинических исследований использование пробиотиков может обладать некоторыми нейропротекторными свойствами, в частности, было показано, что пробиотики могут повышать уровень нейротрофических факторов на уровне центральной нервной системы, а также дофаминергических нейронов в черной субстанции у животных моделей болезни Паркинсона.

Они могут оказывать противовоспалительное и антиоксидантное действие на уровне центральной нервной системы, а также на системном уровне. И наконец, если рассматривать двигательные и недвигательные симптомы, использование пробиотиков было связано с улучшением двигательной активности и уменьшением дефицита памяти, а также с другими недвигательными симптомами у животных с болезнью Паркинсона.

Однако, [00:11:00] что касается клинических исследований, эти результаты были подтверждены лишь частично, и на данный момент у нас есть только доказательства первого уровня эффективности использования пробиотиков для лечения запоров у людей с болезнью Паркинсона.

Доктор Сара Шефер: Итак, учитывая все, что нам известно на данный момент, как вы разработали свое исследование и какие результаты вы рассматривали? Валентина.

Доктор Валентина Лета: Мы решили провести рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, изучающее влияние этого конкретного пробиотика из четырех штаммов на состав кишечной микробиоты, кишечные и системные маркеры воспаления, а также двигательные и недвигательные симптомы болезни Паркинсона. Мы набрали 74 пациента с болезнью Паркинсона и запором, поскольку хотели сосредоточить наше исследование на пациентах [00:12:00] с явными признаками поражения желудочно-кишечного тракта.

Участники были разделены на две группы: активную и группу плацебо, и за ними наблюдали в течение 12 месяцев. Таким образом, у нас была исходная оценка и оценка через 12 недель, основанная на наборе валидированных шкал и анкете для оценки двигательных и недвигательных симптомов. Мы также собрали образцы стула и крови для проведения анализа этих биологических образцов. В основном мы решили сосредоточить внимание на изменениях кишечной микробиоты, что являлось нашим основным результатом. Затем были вторичные результаты. Мы изучали изменения системных и внешних маркеров воспаления, и, наконец, мы хотели исследовать потенциальное благотворное влияние этого пробиотика на двигательные и недвигательные симптомы, что представляло собой наши [00:13:00] исследовательские результаты.

Доктор Сара Шефер: Что ты нашел?

Доктор Валентина Лета: Итак, прежде всего, мы обнаружили, что обе группы были очень хорошо сбалансированы с точки зрения социально-демографических характеристик, клинических особенностей и показателей разнообразия кишечной микробиоты. Это очень хорошо, потому что это означает, что рандомизация была успешной и обе группы были сопоставимы. И, сосредоточившись на основном показателе результата.

Мы не наблюдали каких-либо существенных изменений между группами по показателям альфа- и бета-разнообразия, что означает, что вмешательство не оказало существенного влияния на микробиоту кишечника этих людей. Это довольно важно, поскольку мы не хотели существенно изменять состав микробиоты кишечника, но целенаправленное вмешательство должно было изменить некоторые таксоны или функции. Таким образом, с помощью дифференциального анализа [00:14:00] мы выявили, что активное вмешательство, пробиотик, было связано с увеличением численности некоторых бактерий, которые, как известно, обладают полезными для здоровья свойствами, такими как бактерии семейства Odoribacteraceae, которые, как известно, связаны со здоровым старением.

Например, бактерия Blautia faecicola, продуцирующая короткоцепочечные жирные кислоты, количество которой, как известно, снижено у пациентов с болезнью Паркинсона. Это были довольно интересные результаты. А что касается вторичных результатов, мы обнаружили статистически значимое снижение уровня провоспалительного цитокина TNF-α, а в дополнительных исследованиях были выявлены положительные признаки снижения общей тяжести немоторных симптомов, что, как известно, тесно связано с качеством жизни.

И это было [00:15:00] обусловлено улучшением состояния при запорах и усталости, что было довольно интересно наблюдать.

Доктор Сара Шефер: Итак, собрав все эти данные воедино, вы предоставили мне огромный список изменений, которые пробиотики вносят в этой популяции. Что, по-вашему, происходит на патофизиологическом уровне? Какую пользу пробиотики на самом деле приносят пациентам?

Доктор Валентина Лета: Поэтому я считаю, что наиболее разумным объяснением может быть то, что с помощью пробиотиков мы можем улучшить состояние при запорах. Таким образом, мы можем уменьшить барьер для транспорта и всасывания стандартного метода лечения болезни Паркинсона, которым является пероральный леводопа. И, следовательно, благодаря лучшему усвоению леводопы, мы можем сократить время до начала действия препарата, что также было еще одним наблюдением. То есть время, необходимое для начала действия лекарства, а также некоторые немоторные симптомы, которые могут быть связаны с дофаминергической реакцией. Другое возможное объяснение, которое несколько более спекулятивно, заключается в том, что пробиотики могут уменьшить воспаление кишечника, изменяя микробиоту кишечника, что может привести к снижению системного воспалительного статуса, и это, в конечном итоге, может привести к улучшению некоторых немоторных симптомов, таких как усталость, которые, как известно, частично связаны с воспалением. Но это остается несколько более спекулятивной гипотезой.

Доктор Сара Шефер: Всё это звучит очень оптимистично, предполагая значительные улучшения не только немоторных симптомов, но, возможно, и некоторых двигательных симптомов у этих пациентов. Так вы бежите в свою клинику и советуете всем своим пациентам начать принимать пробиотики, или как, по-вашему, это отражается на клинической практике в настоящее время?

Доктор Каллол Рэй Чаудхури: Я думаю, что сейчас это во многом [00:17:00] личные, индивидуальные тенденции в назначении лекарств у разных врачей и медицинских работников. В моей собственной клинической практике мы описали и опубликовали на панели мониторинга болезни Паркинсона некоторые базовые стандарты, которым необходимо соответствовать, и улучшение здоровья кишечника является одним из них.

Борьба с запорами, снижение усвоения леводопы путем уменьшения потребления молочных продуктов при приеме леводопы и так далее. И я думаю, главный вывод из этого исследования, проведенного в строгом двойном слепом плацебо-контролируемом режиме, заключается в том, что, похоже, пробиотик, содержащий четыре штамма, улучшает время до наступления ремиссии.

Итак, если это так, я часто назначаю допа пациентам, у которых заканчивается действие препарата, пробиотик. Я уже прошу их принимать пробиотик, и это дополнительное преимущество, по крайней мере здесь, в Великобритании, а, вероятно, и в Европе и США, заключается в том, что это не лекарственное средство. Таким образом, его можно принимать без строгих правил назначения, например, многие пациенты принимают добавки, витамины и так далее, а также другие пробиотики из обычных магазинов, супермаркетов и т. д. Поэтому пациенты могут использовать именно этот пробиотик. И, судя по данным, он помогает сократить время до начала действия препарата, что имеет явные двигательные последствия. Но, кроме того, улучшение немоторных аспектов очень обнадеживает.

Запор, усталость — вот что важно. И это во многом возвращает нас к первоначальному описанию пациентки. Одна из ключевых вещей, о которых она мне сказала перед тем, как мы обсудили это исследование, — это то, как прием Симпрова помог ей справиться с усталостью и улучшить общее самочувствие, что, я думаю, она, вероятно, и описывала именно усталость.

Приятно видеть, что это отразилось в данных, полученных в ходе исследования Валентины. [00:19:00] Но также, с клинической точки зрения, по моему мнению, это рекомендуемый продукт на ранней или даже поздней стадии болезни Паркинсона, когда действие препарата ослабевает. Нет ничего плохого в том, чтобы попробовать, тем более что он также улучшает здоровье кишечника.

И, как показывают данные, также присутствует дополнительное противовоспалительное действие, что, судя по имеющимся у нас данным о цитокинах, выглядит весьма обнадеживающе.

Доктор Сара Шефер: Любое средство, эффективность которого при лечении усталости при болезни Паркинсона подтверждена данными исследований, является желанным дополнением к нашим схемам лечения, не так ли? Ведь это очень сложное заболевание, если нет других проблем, таких как апноэ во сне или низкое кровяное давление. После исключения всех этих причин, наш арсенал практически исчерпан.

Замечательно, что это может быть поводом для рассмотрения. Рэй, вы постоянно упоминаете, что это один конкретный тип пробиотика из четырех штаммов, но, как мы все знаем, на рынке существует огромное количество пробиотиков, множество компаний, множество составов и так далее. Почему был выбран именно этот пробиотик, помимо того факта, что пациентка сообщила вам, что именно его она и принимала?

Как бы вы посоветовали врачу, лечащему пациентов с болезнью Паркинсона, или как человеку с этим заболеванием ориентироваться в огромном количестве пробиотиков, из которых ему приходится выбирать?

Доктор Каллол Рэй Чаудхури: Отличный вопрос, Сара. Думаю, важно понимать, что как только нам с Валентиной представили эту информацию, мы, как и вы, приступили к работе, изучив уже существующую доказательную базу. Мы обнаружили, что этот конкретный пробиотик из четырех штаммов уже использовался при других заболеваниях, не обязательно неврологических, но при заболеваниях кишечника. Также есть достаточно убедительные доказательства его применения при инфекциях, вызванных Clostridium difficile, где отличие этого пробиотика заключается в его очень хорошем проникновении в толстый кишечник и микробиоту, чего, по-видимому, не наблюдается у многих других пробиотиков.

Возможно, существуют и другие пробиотики, способные на это, но у нас нет достаточных доказательств, подтверждающих это. Поэтому мы выбрали именно этот пробиотик, поскольку у нас есть доказательства его эффективности в группе пациентов с Clostridium difficile, данные о его эффективности из доклинических исследований при воспалительных заболеваниях кишечника, а также предварительный опыт пациентов с болезнью Паркинсона, которые отмечают улучшение самочувствия после его приема.

Так что это был своего рода совокупный результат, если хотите, сила, которая привела нас к этому. Валентина, вы хотите что-нибудь добавить?

Доктор Валентина Лета: Хочу сказать, что одна из важнейших задач для эффективного действия пробиотика — это выживание в кислой среде желудка. Существует исследование in vitro [00:22:00], в котором исследователи имитировали кислотность желудочно-кишечного тракта, и этот пробиотик оказался одним из немногих, способных выживать в кислой среде желудка, оставаясь при этом живым. Это очень важно. Также не стоит забывать о доклинических данных об использовании этого конкретного пробиотика на животных моделях болезни Паркинсона. Об этом уже упоминал Рэй. Таким образом, доклинические и клинические исследования привели нас к выбору именно этого пробиотика, состоящего из четырех штаммов.

Доктор Сара Шефер: Это очень полезно. Валентина, вы, конечно же, упомянули, что для этого исследования вы выбрали пациентов с запорами и болезнью Паркинсона. То есть, очевидно, с поражением желудочно-кишечного тракта. Интересно, можете ли вы сказать, считаете ли вы, что за пределами этой узкой группы могут быть пациенты, которым могут помочь противовоспалительные препараты, или мы действительно можем предположить, что только у пациентов с запорами наблюдаются нарушения работы кишечника при болезни Паркинсона?

Доктор Валентина Лета: Спасибо, Сара, за то, что подняли этот важный вопрос. Есть данные, свидетельствующие о том, что даже у пациентов с болезнью Паркинсона без запоров могут наблюдаться некоторые желудочно-кишечные нарушения. У них также может быть изменена микрофлора кишечника. Поэтому, безусловно, даже если запора нет, могут быть некоторые нарушения работы кишечника.

Однако нам необходимы дополнительные доказательства, чтобы рекомендовать вмешательство, модулирующее микробиоту кишечника, в этой подгруппе пациентов, поскольку на данный момент мы в основном знаем, что оно может быть полезно при запорах. И мы уже упомянули некоторые положительные сигналы.

Следующим шагом будет [00:24:00] организация более масштабных клинических исследований, изучающих эти специфические двигательные и недвигательные особенности, чтобы подтвердить эти предварительные результаты и, возможно, предложить пробиотики пациентам с колебаниями состояния, задержкой времени до начала ортостатической гипотензии или усталостью.

Теперь нам необходимо подтвердить эти предварительные результаты.

Доктор Каллол Рэй Чаудхури: Да. На самом деле, мы с Валентиной сейчас работаем над этим, пытаясь организовать открытое исследование в реальных условиях во многих центрах по всему миру, потому что хотим изучить разные национальности, разные культуры, диеты, разные типы питания. Насколько применимы эти данные, например, к пациентам азиатского происхождения, к чернокожим пациентам африканского происхождения и так далее.

Поэтому мы хотим провести действительно масштабное многорасовое исследование, не только исследование переносимости, но и, возможно, решить проблему усталости, как вы отметили, Сара. Это такая проблема для нас. Для людей с болезнью Паркинсона, а также для нас, работающих в сфере лечения. Поэтому мы хотим сделать что-то подобное.

Доктор Сара Шефер: Что ж, я с нетерпением жду следующих шагов и следующего набора данных. Есть ли у вас какие-либо заключительные замечания?

Доктор Валентина Лета: Я считаю, что эта область нуждается в дальнейшем изучении. Существуют убедительные доказательства того, что кишечная микробиота играет роль в здоровье человека и таких заболеваниях, как болезнь Паркинсона. Поэтому крайне важно продолжить изучение применения методов модуляции кишечной микробиоты, чтобы четко оценить потенциальное влияние этих методов на двигательные и недвигательные симптомы болезни Паркинсона и понять, каковы механизмы, лежащие в основе этих потенциально полезных эффектов.

Доктор Каллол Рэй Чаудхури: Я полностью это поддерживаю. Но я также хотела бы добавить, что очень интересно, что Общество по изучению двигательных расстройств создало специальную исследовательскую группу по вопросам благополучия при болезни Паркинсона, возглавляемую Иду Субраманиан и ее коллегами. И одним из ключевых факторов, способствующих благополучию при болезни Паркинсона, является здоровье кишечника.

Поэтому мы считаем, что это очень значительный шаг вперед, поскольку мы используем легкодоступный, относительно безопасный продукт, не содержащий лекарственных компонентов, который мы сами используем, и большинство из нас являются его сторонниками. Многие из нас используют добавки для здоровья кишечника, даже если у них нет болезни Паркинсона. Таким образом, доступность такого продукта, подтвержденного столь убедительными и доказательными доказательствами (уровень доказательности 1), является лишь шагом вперед к реализации всей концепции оздоровления при болезни Паркинсона в будущем.

И мы очень надеемся, что наше дальнейшее глобальное исследование позволит еще больше подтвердить эти данные.

Доктор Сара Шефер: Это замечательно. Я не знала [00:27:00] об этой исследовательской группе, но мне кажется, я хочу в ней участвовать. Такой целостный подход к пациенту и забота о его благополучии. Мне очень нравится эта точка зрения. Большое спасибо вам обоим за то, что присоединились к нам сегодня и поделились с нами этими результатами.

Доктор Каллол Рэй Чаудхури: Большое спасибо, и спасибо тебе, Валентина, за всю твою работу.

Доктор Валентина Лета: Спасибо, Рэй, за ваше наставничество. [00:28:00]